تبلیغات

وب هکس

میکروبیولوژی 88 لاهیجان - آپوپتوزیس
میکروبیولوژی 88 لاهیجان
صفحه نخست       پست الکترونیک          تماس با ما              ATOM            آپدیت روزانه nod32
گروه طراحی قالب من گروه طراحی قالب من گروه طراحی قالب من گروه طراحی قالب من گروه طراحی قالب من




درباره وبلاگ


به یاد ورودی های 88 لاهیجان ♥

مدیر وبلاگ : مصطفی
نویسندگان
نظرسنجی
نظرتون راجع به این وب چیه؟










تعداد بازدید :
آپوپتوزیس یا مرگ برنامه ریزی شده سلولی یک پروسه فیزیولوژیکی حیاتی برای نموفعال و طبیعی و همچنین حفظ هموستازی می باشد. زمانی که سلول تحت تأثیر عوامل مختلف محیطی و یا حتی درونی همانند اشعه های یونیزان ، داروهای سیتوتوکسیک (در درمان سرطانها) هپیرترمیا (ازراههای درمان سرطانهای موضعی مثل سرطان پوست ، در این روش دمای 0c 43 به مدت سه ساعت به موضع تابانده می شود) ، هورمونهای گلوکررتیکوئیدی و .. قرار می گیرد محتویات آن از جمله DNA ، دستخوش تغییراتی می شوند که در صورت ادامة حیات آن منجر به ناهنجاریهایی شدیدی از جمله سرطانی شدن سلول می شوند. عوامل دیگری نظیر برخی باکتریهای پاتوژن داخل سلولی نظیر سالمونالا، شیگلا، لیستریا، لژیونلا و … نیز در خلال عفونت زایی خود با تغییر، در برخی مسیرهای متابولیکی و بیوشیمیایی داخل سلولی می توانند، در هدایت سلول به سمت این نوع خاص از مرگ دخیل باشند.

مطالعات مختلفی درجهت پی بردن به رموزاین پدیده فیزیولوژیکی انجام شده است که کلیات آنها را می توان به چند دسته تقسیم نمود:

۱» مطالعه در مورد عوامل القاء کننده آپوپتوزیس .
۲» ارتباط عوامل القاءگر و ارگانلهای داخل سلولی
۳» مطالعه در مورد نحوه ارتباط ارگانلهای مختلف داخل سلولی باهم در خلال آپوپتوزیس
۴» مطالعه در مورد تغییرات بیوشمیایی و مورفولوژیکی سلول در خلال آپوپتوزیس
۵» مطالعه در مورد تغییرات ساختمانی و فضایی ارگانلهای داخل سلولی
۶»مطالعه در مورد مواد و عوامل ممانعت کننده آپوزیتوزیس

در این مقاله توجه بیشتر به مورد پنجم می باشد ودر این میان تمرکز اصلی ما بریکی از ارگانلهای حیاتی سلول بنام میتوکندری قرار گرفته است.مطالعات انجام شده، حاکی از یک سری تغییرات مورفولوژیکی ، بیوشیمیایی و فضایی در میتوکندری در خلال آپوپتوزیس می باشد که به اختصار به برخی از آنها اشاره می شود:

1-متراکم شدن ماتریکس میتوکندریایی و کوچک شدن میتوکندری.
2-تغییرات محل و مختصات فضایی میتوکندریهای داخل سلول.
3-رها شدن گروهی از پروتئینهای فضای بین غشاهای میتوکندری، که از مهمترین آنها می توان به Cyt-c وAlf (فاکتور القا کننده آپوپتوزیس= Apoptosis inducing factor) اشاره کرد
4-تغییرات در ساختمان غشاهای میتوکندری
که در بخش نتیجه گیری به اختصار توضیحی در مورد هر کدام ارائه خواهد شد.

اپوپتوزیز:

میکروسکوپی الکترونی وتوموگرافی میتوکندری جداشده از سلول بدست آمده از تخم گزنپوس نشان داده است که، با وجود این که، سایر مشخصات مرتبط با آپوپتوزیس وجود داشته، اما چه درمیتوکندری آپوپتوتیک و چه در میتوکندری کنترل، ماتریکس باد نکرده و متورم نشده وبالعکس درهر دو متراکم شده و تخریب قابل ملاحظه ای در غشای خارجی میتوکندری دیده نشده . این مسأله در نرونهای محروم از NGF نیز مشاهده شده است.

2- میتوکندری ها در حالت عادی در کل سطح سلول پراکنده هستند. از اتفاقات اولیه در خلال آپوتئوز که به وسیله فاکتور نکروزدهنده تومورها (TNF) ایجادمی شود، خوشه ای شدن میتوکندریهاوتجمع آنها در اطراف هسته است . میتوکندریها از محیط سلول محو شده و گرداگرد هسته تجمع می یابند. این مسأله به روش میکروسکوپی فلورسانت و توسط آنتی بادی ضد HSP70 مشاهده شده است.

دوفرضیه برای علت این تغییر مکان که در اثر عمل ناقص کانیزین ها رخ می دهد، وجود دارد.
الف) تجمع خوشه ای میتوکندری در نزدیکی هسته، برای تولید مقادیر زیادی ATP است که در محدوده ای وسیع از فرایندهای انرژی خواه، در خلال آپوپتوزیس ضروری می باشد.
ب) برای تسهیل در امر جابجایی پروتئینهای میتوکندریایی (مانندAIF )به داخل هسته .
3- رها سازی سیتوکروم c به عنوان نقطه مرکزی آپوپتوزیس می باشد . Cyt-c به عنوان کوفاکتور همراه با Apaf-1(Apoptotic protease activating factor) و پروکاسپار9 باعث شروع فعالیت آبشار کاسپازها می شود . اتفاقاتی که منجر به بروز این پدیده می شوند هنوز به طور کامل شناخته نشده اند.

-عوامل مؤثر در رها سازی Cyt-c:
رهاسازی پروتئینهای میتوکندریایی مانند Cyt-c ، بوسیله اعضای پروتئینی خانواده Bcl-2 کنترل می گردد. در حال حاضر 15 پروتئین از این خانواده در پستانداران شناخته شده، که همگی حداقل دارای یکی از4ناحیه محافظت شده، بنام دامنه همولوژیBcl-2می باشند(BH1-BH4). اعضای این خانواده می توانند هر دونقش ضد آپوپتوتیکی و پروآپوپتوتیکی را ایفا کنند. (2و1) مکانیسم اصلی که طی آن پروتئینهای خانواده Bcl-2،آپوپتوزیس را تنظیم می کنند احتمالاً از طریق کنترل آزاد سازی سیتوکروم C می باشد. چنانچه بیان بیش از حد Bcl-2 و Bcl-x7 مانع آپوپتوزیس است (از طریق معانعت از رها سازی Cyt-c) . به غیر از 2 پروتئین نامبرده سایر پروتئینهای این خانواده، سیتوزولی هستند و 2 پروتئین مذکور متصل به غشای خارجی میتوکندری می باشند .

به نظر می رسد گروهی ازپروتئینهای این خانواده، که فقط دارای دامنه همولوژی BH3 می باشند(از اینرو به پروتیئنهایonly- BH3 مشهور هستند) همانند Bid وBad وBin نقش مهمی را در القاء سیگنال از سیتوزول به میتوکندری، دارا هستند و نقش خود را با اتصال به میتوکندری و معانعت از عمل پروتئینها Bcl-2 و Bcl- xL و … کامل می نمایند.
به عنوان نمونه مهاجرت پروتئین Bad از سیتوزول به میتوکندری و اتصال آن به Bcl- xL باعث جداشدن Bcl- xL از یک پروتئین پروآپوپتوتیک بنام Bax می شود. سپس Bax آزاد شده، الیگومریزه می شود و بدین صورت باعث رها سازی Cyt-c می گردد . در حالیکه اتصال Bcl- xL به Bax در غیاب Bad) مانع از الیگومریز اسیون Bax و رهاسازی Cyt-c آن می شود.

از طرفی Bid که توسط کاسپاز 8 فعال شده توسط رسپتور مرگ، انتهای آمینی خود را از دست داده، به صورت t-Bid در آمده، خود به میتوکندری رفته، الیگومر یزاسیون Bax را القاء می کند و در نهایت منجر به رها سازی Cyt-c و آپوزیتوزیس می شود.
اما خود عمل Bad هم توسط فسفرپلاسیون و دفسفرپلاسیون آن توسط کینازهای مختلف سلولی نظیر MAPK، تنظیم می شود. پروتئین Bad فسفریله شده توسط پروتئینی سیتوزولی بنام 14-3-3 بلوکه می شود. این امر مانع از چسبیدن Bad به میتوکندری می گردد.

-حوزه رهاسازی Cyt-c وعبور آن از غشای خارجی میتوکندری دیده شده تمامی مولکول های Cyt-c میتوکندریها در عرض 5 دقیقه میتوکندریها را ترک می کنند و این پروسه مستقل از دما می باشد . این مسأله که توسط تکنیک GFP به اثبات رسیده، احتمال عدم شمول سیستمهای ترانسپورتی آنزیمی را قوت بخشید.

2 فرضیه غالب در مورد مکانیسم این انتقال وجود دارد:
1-فرضیه گسیختگی غیر اختصاصی غشای خارجی میتوکندری
2-تشکیل کانالهای هدایت سیتوکرومc

1- تئوری گسیختگی غیر اختصاص غشای خارجی میتوکندری

به علت وجود کریستاها غشای داخلی میتوکندری خیلی پهن تر از غشای خارجی است . پس بدون گسیخته شدن غشای داخلی آب و املاح می توانند با ورود به درون ماتریکس غشای داخلی و ماتریکس باد کرده ، بر غشای خارجی فشار آورده، آنرا از هم بگسلند این مسأله به 2 علت ممکن است پیش بیاید:

الف) هیپرپلاریزاسیون غشای داخلی
در اثر عدم توانایی درانتقال طبیعی ADPوATP و در نتیجه توقف فعالیت ATPase f0 -f1 ، بازگشت یون H+ به درون ماتریکس متوقف شده، انباشتگی بیش از حد بارمنفی در ماتریکس، باعث تورم اسمزی ماتریکس می شود.

ب) تئوری وجود Permeability transition Pore: PTP پروتئین های ترانس ممبران غشاهای داخلی و خارجی که در مقابل هم ودر محل برخورد 2غشاء قرار گرفته اند، کانالی با هدایت قوی و غیر انتخابی ایجاد می کنند. می توان فرض کرد که این کانال از تجمع اجزایی همچون ANT(Adenine Nucleotide translocator) و VDA(Voltage Dependent Anion Channel) و سیکلوفیلین D تشکیل شده باشد.باز شدن PTP می تواند دلایل مختلفی داشته باشد از جمله یون Ca2+ ،کم شدن غلظت نوکلئوتیدهای آدنین، فسفات غیر آلی ، تغییرات در PH یاΔQm پایین و... . باز شدن این منفذ باعث هجوم یکسری ذرات با وزن حداکثرkDa 105به ماتریکس شده، در نتیجه فشار اسمزی ماتریکس بالا می رود . این افزایش فشار اسمزی با ورود آب به ماتریکس جبران می شود اما در عوض ماتریکس متورم شده وباعث گسیختگی غشـاءخارجی می گردد. این مسأله توسط لیگاندهای آنتاگونیستی برای ANT وVDAC و سیکلوفیلین D به اثبات رسیده است . اما نکته مبهم یکسان نبودن تقدم و تأخر رهاسازی Cyct-c و کم شدن Δ Qm در مدلهای مختلف است .

2- تئوری کانالهای هدایت سیتوکروم c
ساختمان Bcl-XL و Bid شبیه به دامنه های شکل دهنده منفذ سم دیفتری و برخی کلی سینهای باکتریایی است که می توانند کانالهایی را برای یونها و پروتئینها شکل دهند. مشخص شده است که کلBax ، Bcl-2، Bcl-x، وشکل ناقص Bid(tBid) می توانند در وزیکولهای لیپیدی سنتتیک کانالهای یونی تشکیل دهند. مشابه منافذسم باکتریایی ، این کانالها حالات متعدد هدایتی دارند، بهPH و ولتاژحساس هستند و قابلیت عبور انتخابی یونی ضعیفی را نشان می دهند.شگفت انگیز اینکه Bcl-2 قادر است از تشکیل کانال بوسیله Bax در لیپوزوم ها جلوگیری کند.
پروتیئن های وابسته به Bcl-2 دارای 2مارپیچ هستند که طولشان فقط برای عبور از یک غشای 2 لایه کافی است و برای تشکیل یک کانال آبی کافی نمی باشد. اگر چه Bax تحت شرایطی می تواند الیگومریزه شود، که در این صورت، می تواند یک کانال هدایتی قوی در لیپوزومها تشکیل دهدو باعث آغاز رها سازی Cyct-C از میتوکندری گردد.

پس الیگومریزه شدن پروتئین های خانواده Bcl-2 پرو آپوپتوتیک همانندBax می تواندکانالهایی با هدایت قوی تشکیل دهد
از طرفی Bax با VDAC در تشکیل یک کانال بزرگ هدایت کننده Cyt-c نیز شرکت می کند. باز شدن VDAC زمانی که در لیپوزومها تشکیل شود بازشدن توسط Bak و Bax تسهیل می شود، در صورتیکه و Bcl-XL، بسته شدن آنرا تسهیل می کند.
و امکان سوم همکاری Baxو tBid است که بطور مستقیم می توانند با سست کردن غشای خارجی میتوکندری عمل کنند. با کاهش کشش وانبساط خطی غشاء، Bax و tBid می توانند تشکیل منفذ لیپیدی یا منفذی از کمکپلکس لیپید- پروتئین را که اندازه آن برای عبور پروتئینهای بین غشایی به سیتوزول کافی باشد را، امکان پذیر سازند.

جمع بندی :
شرایط وحالات مختلف میتوکندری می تواند در پیشبرد سلول به سمت مرگ یا تداوم زندگی نقش تعیین کننده ای داشته باشد به عنوان نمونه دیده شده که در مورد ADP و ATP چنین نسبتهایی در 3 حالت مختلف دیده شده :
حالت سلول ATP: ADP
زنده قابل تکثیر کمتر از 11/0
آپوپتوز یافته بین 11/0و1
تکروز یافته بیشتر 2/20

دراین میان پروتئینهای خانواده BcL-2 در حفظ سلامت میتوکندریها نقش اساسی را برعهده دارند . مشخص شده است که BcL-2 باعث تثبیت Δ Qm ، کاهش سطح ROS ، تأثیر بر جریان پروتون در میتوکندری و تنظیم هموستازی یون Ca2+ می گردد و مشابه با آن، Bcl-XL در تنظیم متابولیسم میتوکندری و حجم ماتریکس دخالت می کند . پیشرفت های بدست آمده در خلال چند سال گذشته مارا در پی بردن به این مسأله رهنمون ساخته که، میتوکندری علاوه برنقش اثبات شده اش در تولید انرژی، نقشی کلیدی را در کنترل مرگ و زندگی سلول از طریق رهاسازی Cyct-C و … ایفا می کند و از آنجائی که عمدتاً آپوزیتوزیس را در مقابل سرطان مشاهده می کنیم توجه به این امر در درمان سرطانها قابل تأمل می نماید .

منبع:آزمایشکده                                          






نوع مطلب : زیست سلولی، 
برچسب ها : آپوپتوزیس،
لینک های مرتبط :
          
1392/01/19
1396/06/16 08:10
It is not my first time to visit this web page, i am visiting this website dailly and
obtain good facts from here daily.
 
لبخندناراحتچشمک
نیشخندبغلسوال
قلبخجالتزبان
ماچتعجبعصبانی
عینکشیطانگریه
خندهقهقههخداحافظ
سبزقهرهورا
دستگلتفکر





آمار وبلاگ
  • کل بازدید :
  • بازدید امروز :
  • بازدید دیروز :
  • بازدید این ماه :
  • بازدید ماه قبل :
  • تعداد نویسندگان :
  • تعداد کل پست ها :
  • آخرین بازدید :
  • آخرین بروز رسانی :
ابزار
Online User

چت



استخاره آنلاین با قرآن کریم

فال امروز

تعبیر خواب آنلاین

Google Pagerank, SEO tools